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2018
09-08

科学家让免疫细胞潜入大脑 杀死躲藏的肿瘤!

来源:学术经纬

2017 年被称为是 CAR-T 疗法的元年。作为一类颠覆性的癌症疗法,它能让许多患者的病情彻底消失。第一位接受 CAR-T 疗法的小女孩在病情稳定后,已经5、6 年没有癌症,从临床上看,这等同于治愈。

尽管 CAR-T 疗法在癌症治疗上取得了足以载入史册的成绩,我们也需要清醒地认识到,它不是治疗癌症的万灵药。的确,它在血液癌症(如白血病)的治疗上有极大潜力,但对于实体肿瘤(如肝癌)而言,它的效果就大打折扣。

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▲这项研究有望带来全新的细胞疗法,治疗脑瘤(图片来源:《自然》)

这就是为啥今天发表的一项研究引起了极大的关注。这项研究里,一支跨国研究团队开发出了一种技术,能让 CAR-T 细胞穿透血脑屏障,对脑肿瘤发动进攻。要知道,脑瘤由于其位置特殊,一直是难以有效攻克的癌症类型。能够对这种躲在大脑里的癌症进行治疗,无疑是人类取得的一大进步。该研究今日在线发表在了《自然》杂志上。

我们知道,健全的血脑屏障对于人体而言是必须的,它能决定哪些细胞和分子能够进入大脑,从而保护这一重要的器官。然而,这层保护伞却会被癌细胞所利用。这些癌细胞仗着有血脑屏障的保护,肆无忌惮地在大脑里生长。免疫细胞等却容易被屏障拒之门外,无法进攻大脑肿瘤。

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▲本研究的第一作者 Heba Samaha 研究员(左)与通讯作者 Nabil Ahmed 教授(右)(图片来源:Baylor College of Medicine)

这支团队从大脑疾病中得到了灵感——在一种叫做多发性硬化症的疾病里,T细胞能够进入大脑,对神经细胞造成伤害,导致症状。那这些免疫细胞是怎样穿透血脑屏障的呢?“如果我们能理解多发性硬化症中,T细胞如何渗透进大脑,我们就有希望开发出穿透血脑屏障的T细胞,并以极高的密度去浸润大脑肿瘤。”本研究的通讯作者,贝勒医学院的 Nabil Ahmed 教授说道。

结合之前的研究,这支团队推演出了T细胞渗透进大脑的秘密途径。原来在多发性硬化症患者体内,几类细胞黏附分子通过两个步骤,决定了T细胞能否进入大脑。在第一步里,T细胞会微弱地结合血脑屏障内皮表面的 ALCAM,并稍作停留。此时,第二步就显得至关重要——ICAM-1 与 VCAM-1 等分子会紧紧抓住T细胞,让它们穿越屏障,进入大脑。

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▲本研究的图示(图片来源:《自然》)

而癌细胞果然利用了这个机制,逃避T细胞的攻击!尽管与癌症相关联的内皮细胞上同样有 ALCAM 表达,但其 ICAM1 的水平却出现了下降,VCAM1 更是消失了。缺乏了这两个好帮手,T细胞挤破脑袋,也挤不进血脑屏障,对脑瘤的攻击也就无从说起了。

但再狡猾的狐狸,也聪明不过经验丰富的猎手。知道了癌细胞的小伎俩,研究人员们很快就开发出了见招拆招的策略。很明显,T细胞无法穿透血脑屏障的原因是黏附力不足。为了增强黏附力,科学家们给T细胞进行了改造,对其表面的 CD6 蛋白进行了修饰,后者正是与 ALCAM 结合的关键。在改造之后,T细胞与 ALCAM 的结合能力大大增强,弥补了黏附力不足的问题。

“于是,T细胞与癌症相关内皮细胞的结合,就能从血液中捕获T细胞,让它们穿透内皮,浸润到胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤里。” Ahmed 教授补充道。

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▲装备了新武器的 CAR-T 细胞(红色),显著延长了小鼠的生存率(图片来源:《自然》)

那么,这种技术能用来治疗脑瘤吗?在小鼠模型里,答案是肯定的。研究人员们设计了针对胶质母细胞瘤的 CAR-T 细胞,并做了多组小鼠实验:其中一组的 CAR-T 细胞配备了新研发的穿透血脑屏障的技术,另一组里,CAR-T 细胞则没有装备新式武器。结果可想而知。在对照组里,CAR-T 细胞的疗效和过去的研究结果一致,不容乐观;而装备了新技术的 CAR-T 细胞,显著延长了小鼠的生存期。

这项令人振奋的结果,也让研究人员们看到了未来前进的方向。如果在人类临床试验中证实其潜力,在包括脑瘤在内的诸多大脑疾病上,我们有望迎来全新的细胞疗法。